Die Kirche wurde von Antonio da Sangallo d. Ä. Entworfen, der ein Beispiel für den zentralen Plan der Renaissance des griechischen Kreuzes war. Er wurde von der Basilika von Santa Maria delle Carceri in Prato inspiriert, die schon vor Jahren von seinem Bruder Giuliano da Sangallo entworfen worden war. Derselbe Plan, der den Werken von Filippo Brunelleschi entnommen wurde, wurde für die ursprüngliche Gestaltung von Bramante und Michelangelo für den Petersdom sowie für die Kirche Santa Maria della Consolazione in Todi verwendet, deren Vaterschaft ungewiss war.
Das Gebäude aus der Spätrenaissance wurde an der Stelle einer bereits bestehenden paläochristlichen Kirche errichtet, die der heiligen Maria und später dem heiligen Blaise geweiht war. Im frühen 16. Jahrhundert gab es nur noch Reste von der Kirche, darunter eine Wand mit einem Fresko von Madonna mit Kind und Franz von einem Sieneser Maler aus dem 14. Jahrhundert. Das Projekt wurde von Papst Leo X. unterstützt, der unter Angelo Poliziano, einem gebürtigen Montepulciano, studiert hatte.
Der Bau dauerte bis 1580 und wurde nach Sangallos Tod von anderen Superintendenten geleitet.
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